L’impiego di anticorpi monoclonali nella profilassi delle infezioni da Virus Respiratorio Sinciziale

A cura di Andrea Ossato 1e Silvia Michielan2

1 Department of Pharmaceutical and Pharmacological Sciences, University of Padova, Italy.

2 Pharmaceutical Department, Azienda AUSL of Modena

Abstract

Il virus respiratorio sinciziale umano (VRS), della famiglia dei Pneuomoviridae, colpisce più del 60% dei bambini entro un anno dalla nascita ed è sempre più riconosciuto come un importante agente patogeno anche negli anziani. Lo scenario clinico più comunemente riscontrato è un’infezione delle vie respiratorie superiori che nei bambini entro due anni di età può sfociare in bronchiolite. Ad oggi, sono disponibili due anticorpi monoclonali specifici, palivizumab e nirsevimab, quest’ultimo approvato ad inizio gennaio da AIFA e classificato in classe C(nn) ma non ancora commercializzato in Italia. Tuttavia, grazie alle recenti scoperte sulla struttura e funzionalità del VRS, sono in fase di sviluppo clinico numerosi candidati per la prevenzione, con diversi approcci: vaccini ricombinanti vettoriali, a subunità, basati su particelle, vivi attenuati (LAV), chimerici e vaccini a mRNA, oltre agli anticorpi monoclonali. Grandi aspettative sono riposte sull’efficacia dei nuovi anticorpi monoclonali [mAB] ancora in fase di sviluppo, nonché sulla vaccinazione materna in gravidanza. Queste due strategie, anche combinate, potrebbero portare ad un impatto positivo sulla riduzione delle ospedalizzazioni e della morbilità infantile da RSV soprattutto nei primi mesi di vita; riducendo così anche i costi sia diretti che indiretti causati da questa patologia.

Last update:  09/05/2023

Introduzione

Il VRS è un importante agente patogeno che infetta sia i bambini che gli anziani in tutto il mondo [1,2]. Il trattamento principale nella maggioranza delle infezioni è di supporto e l’immunizzazione preventiva passiva dedicata ai neonati e ai bambini a rischio fino a 2 anni di età; alla quale si aggiungerà tra poco, grazie all’autorizzazione di un nuovo mAB, la possibilità di immunizzare passivamente tutti neonati sani nati a termine o prematuri [3].

Cos’è il Virus Respiratorio Sinciziale?

Il VRS è responsabile delle infezioni respiratorie nei bambini fino all’età di 2 anni ma anche negli adulti sopra i 65 anni. Il 60% dei neonati viene infettato da VRS entro un anno dalla nascita e quasi tutti i bambini vengono infettati almeno una volta entro i 2 anni [3]. Il passaggio transplacentare di anticorpi IgG materni contro il VRS sembra essere fondamentale nel prevenire infezioni gravi nel lattante [4].

Il VRS è un virus a RNA a singolo filamento incapsulato in una membrana, isolato per la prima volta nel 1955 in uno scimpanzé. Appartiene alla famiglia dei Pneumoviridae ed è suddiviso in due sottotipi principali: A, con infezioni più frequenti e trasmissibili, e B [5]. L’RNA virale contiene 10 geni che codificano per 11 proteine, di cui le glicoproteine G (di attacco) ed F (di fusione) costituiscono i maggiori antigeni virali. Continue mutazioni della proteina G generano delle nuove varianti, alcune delle quali responsabili di infezioni più gravi. La proteina F invece, essendo ben conservata nei diversi ceppi virali ed aree geografiche, è stata studiata come target per possibili terapie [5,6].

Il VRS è contraddistinti da una prevalenza stagionale e la sua diffusione si verifica da ottobre/novembre a marzo/aprile nelle regioni temperate dell’emisfero settentrionale[3]. Il VRS è stato rilevato a bassa carica, sia negli adulti con broncopneumopatia cronica ostruttiva sia nei bambini con infezione da virus dell’immunodeficienza umana. Questi portatori permettono una replicazione costante e asintomatica del virus, da cui si possono innescare le epidemie locali che si diffondono attraverso droplet [4,6]. I sintomi si sviluppano entro 4-6 giorni dall’infezione e includono: rinorrea, appetito ridotto, tosse, starnuti, febbre e respiro sibilante [7].

L’organizzazione mondiale della sanità ha sviluppato una strategia di monitoraggio del VRS in 14 paesi per standardizzare la sorveglianza ed ampliare il monitoraggio virologico [8,9]. Anche l’Italia, a partire dalla stagione 2019-2020, ha attivato la sorveglianza per il VRS, condotta attraverso InfluNet, rete che coinvolge medici e pediatri sentinella di tutte le regioni italiane e dei laboratori di riferimento regionali [10].

Popolazioni a rischio: bambini e anziani.

Le categorie di pazienti più a rischio di ospedalizzazione sono i neonati e gli anziani. Nei casi più gravi, il paziente può aver bisogno di ossigeno aggiuntivo, liquidi per via endovenosa o intubazione con ventilazione meccanica [8]. I bambini a rischio di malattia grave sono: neonati prematuri e di età pari o inferiore a 6 mesi, bambini di età inferiore ai 2 anni con malattia polmonare cronica o cardiopatia congenita, con immunosopressione o con disturbi neuromuscolari [8]. Nei bambini molto piccoli, i primi sintomi comprendono irritabilità, diminuzione dell’attività e dell’appetito, difficoltà respiratorie che possono sfociare in infezioni più gravi come bronchiolite e polmonite [7,8].

Il VRS è risultato essere la seconda causa di mortalità infantile dopo il periodo neonatale con oltre il 99% dei decessi infantili che si verificano nei paesi a basso e medio reddito [11].

Altra categoria di persone a rischio è rappresentata dagli adulti con età ≥ 65 anni, con malattie cardiache o polmonari croniche o con compromissione immunitaria. questi individui possono sviluppare un’infezione polmonare/polmonite fino ad arrivare al ricovero ospedaliero e possono anche peggiorare condizioni preesistenti come: asma, BPCO e insufficienza cardiaca congestizia [8].

In generale, il VRS porta ad un aumento dei tassi di ospedalizzazione e mortalità negli anziani che può essere anche più significativo di quello causato dall’influenza [12,13].

Gli anticorpi monoclonali

La ricerca scientifica ha posto la sua attenzione alle strategie di profilassi dell’infezione grave da VRS, partendo dalla somministrazione di gammaglobuline policlonali con titoli elevati di anticorpi neutralizzanti contro VRS, tali iniezioni, tuttavia, presentavano il rischio di sovraccarico di liquidi e sono state abbandonate nella pratica clinica. Successivamente, quindi, la ricerca si è focalizzata sul possibile ruolo di mAB [14].

Il primo mAB ad entrare nella pratica clinica è stato palivizumab, autorizzato negli USA nel 1998 e in Europa nel 1999 per i bambini ad alto rischio di malattia [15]. Palivizumab è un mAB IgG1K umanizzato diretto contro la proteina F che si trova sulla superficie del VRS (in entrambi i sottotipi, A e B) [16].
Lo studio clinico IMpact-RSV, controllato con placebo, il quale ha incluso 1502 bambini ad alto rischio (1002 trattati con 5 dosi mensili di 15 mg/kg palivizumab e 500 con placebo) ha dimostrato un buon profilo di sicurezza ed efficacia, con una riduzione dell’ospedalizzazione legata al VRS pari al 55% (tasso di ospedalizzazioni per VRS: palivizumab vs placebo 4.8% vs 10.6%; p<0.01). Inoltre, è stata osservata una riduzione dell’ospedalizzazione nei bambini prematuri del 78% (1,8% vs 8,1%) e del 39% nei bambini con displasia broncopolmonare (7,9% vs 12,8%); efficacia confermata anche da una recente metanalisi [17,18].

Palivizumab è indicato nella prevenzione di gravi affezioni del tratto respiratorio inferiore da VRS in bambini ad alto rischio:

·  Bambini nati con età gestazionale uguale o inferiore alle 35 settimane e con un’età inferiore ai 6 mesi all’esordio dell’epidemia stagionale da VRS.

·  Bambini di età inferiore ai 2 anni che sono stati trattati per displasia broncopolmonare negli ultimi 6 mesi.

·  Bambini di età inferiore ai 2 anni con malattia cardiaca congenita emodinamicamente significativa.

Palivizumab è erogabile a totale carico del SSN anche ai sensi della legge 648/96 in prevenzione di gravi affezioni del tratto respiratorio inferiore, che richiedono ospedalizzazione, provocate da VRS e in bambini ad alto rischio di malattia nei seguenti casi:

  • bambini con età gestazionale inferiore alle 29 settimane entro il primo anno di vita;
  • presenza di patologie neuromuscolari congenite con significativa debolezza muscolare e con tosse inefficace per l’eliminazione delle secrezioni entro il primo anno di vita;
  • presenza di gravi malformazioni tracheo-bronchiali congenite entro il primo anno di vita;
  • documentata immunodeficienza primitiva o secondaria entro il secondo anno di vita [19].

Inoltre, recentemente, la Società Italiana di Neonatologia ha fatto pervenire richiesta ad AIFA di inserimento nelle liste della legge 648/96 anche per il trattamento delle infezioni da VRS.

Visti i buoni profili di efficacia di palivizumab, la ricerca si è focalizzata anche su altri mABs. Alcuni prodotti, tuttavia, sono stati abbandonati precocemente. Tra questi, possiamo ricordare: motavizumab e motavizumab-YTE, non approvati da FDA a causa della non superiorità al palivizumab e di una maggiore frequenza di reazioni cutanee; e suptavumab il quale,oltre a non aver dimostrato superiorità nel confronto con palivizumab, ha portato allo sviluppo di mutazioni dei virus resistenti [14].

Tuttavia, all’inizio di novembre 2022, l’EMA ha autorizzato l’utilizzo di un nuovo mAB: nirsevimab. Questo anticorpo rappresenta la prima e, al momento, unica forma di immunizzazione passiva a dose singola dedicata all’intera popolazione di neonati, aprendo un nuovo scenario di possibilità preventive. Con Determina n. 9 del 4 gennaio 2023, AIFA ha collocato nirsevimab in classe C(nn) [20].

Nirsevimab è un mAB umano neutralizzante IgG1ĸ a lunga durata d’azione che si lega ad un epitopo altamente conservativo nel sito antigenico della proteina F, modificato con un triplo amminoacido nella regione Fc per prolungarne l’emivita sierica [21]. Nirsevimab è stato sostenuto dal programma PRIority MEdicine (PRIME) dell’EMA, che ha lo scopo di potenziare il sostegno allo sviluppo di farmaci mirati a un’esigenza medica insoddisfatta, ed è stato valutato con procedura accelerata [22].

L’efficacia e la sicurezza di nirsevimab sono state valutate in due RCTs multicentrici (D5290C00003 [Fase IIb] e MELODY [Fase III]) nell’ambito della prevenzione delle infezioni del tratto respiratorio inferiore associate a RSV nei neonati a termine e pretermine (≥29 settimane). In una coorte di 1490 pazienti arruolati, lo studio MELODY ha rilevato un’efficacia del 74,5% (95% CI, 49,6-87,1; p<0.0001) di nirsevimab nel ridurre l’incidenza di infezioni respiratorie (l’1,2% dei bambini ha sviluppato una malattia polmonare indotta da VRS, rispetto al 2,6% del placebo con un profilo di sicurezza sovrapponibile a quello di palivizumab) [21,23,24].

Nirsevimab ha il vantaggio di una singola somministrazione intramuscolare per un’intera stagione, diversamente da palivizumab che necessita di una somministrazione mensile, con conseguente riduzione dei costi di trattamento [24,25].

Attualmente è in fase di studio un altro mAB, Clesrovimab (MK-1654), che si lega alla proteina F e che ha dimostrato un’elevata potenza in vitro e una riduzione della carica virale e dei tassi di infezione in vivo [26]. L’emivita media del farmaco è di circa 73-88 giorni, con una biodisponibilità stimata del 69% alla dose di 300 mg e un profilo di sicurezza simile al placebo [27]. Attualmente è in corso uno studio di fase III multicentrico, randomizzato, parzialmente in cieco, controllato con palivizumab per valutare la sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica dell’MK-1654 in neonati e bambini ad aumentato rischio di grave malattia da VRS [28].

A seguito della scadenza brevettuale di palivizumab nel 2015, si è aperta la ricerca dello sviluppo di mAB biosimilari. Attualmente è in corso lo studio FANTASY, studio di farmacocinetica a tre bracci che confronta MB05 (palivizumab biosimilare), Synagis® di origine europea e Synagis® di origine statunitense in volontari sani completato a marzo 2023 [29].

Ad oggi, un’altra potenziale strategia per combattere il VRS, riguarda lo sviluppo di una serie di vaccini (LAV, chimerici, a subunità, a base di particelle, a mRNA, a vettori ricombinanti), oggetto di diverse ricerche [11,30].

Conclusioni

La prevenzione rimane l’approccio fondamentale contro questo virus. Per questo, ci sono grandi aspettative sull’efficacia sia per i bambini che per gli anziani dei nuovi mAB da poco approvati e sullo sviluppo di nuovi mAB e di vaccini efficaci per entrambi i target di popolazione (soprattutto sulla vaccinazione materna in gravidanza). Queste strategie potrebbero portare alla riduzione della morbilità e mortalità da VRS, sia nei neonati che negli anziani.

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