Helicobacter pylori: terapie antibiotiche o profilassi vaccinale. A che punto siamo?

A cura di Marta Zuccarelli1 Arianna Cadeddu2

 

1 Dipartimento di Scienze Biomediche, Università degli studi di Cagliari, Cagliari

2 Servizio di Farmacia, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Cagliari, Cagliari

 

Abstract

L’eradicazione dell’infezione da Helicobacter Pylori (HP) rimane una sfida aperta. La terapia antibiotica standard (claritromicina 500 mg in associazione ad amoxicillina 1 g e ad un inibitore di pompa protonica), che inizialmente aveva permesso l’eradicazione fino al 90% delle infezioni da HP, ad oggi non risulta più completamente efficace (< 80%) a causa della sempre crescente resistenza antibiotica alla claritromicina. In questo contesto, risulta necessario trovare delle scelte alternative al trattamento antibiotico che consentano possibilmente di prevenire un’eventuale infezione da HP, soprattutto nei pazienti a più alto rischio. Una possibile strada è quella che porta, ad esempio, alla sintesi di un potenziale vaccino per la profilassi dell’infezione da HP. A questo proposito, tuttavia, lo studio di fase I/II EudraCT/2007-003511-31 non ha portato risultati di efficacia tali da poter definire questa strada percorribile. Altre opzioni preventive, come la possibile integrazione di probiotici, hanno portato a risultati controversi.

La triplice terapia antibiotica, quindi, rimane ancora oggi la migliore arma per il trattamento dell’infezione da HP. Si raccomanda di eseguire e verificare l’antibiogramma per poter fornire la corretta terapia antibiotica in accordo con le eventuali resistenze del batterio. Il farmacista clinico, in questo contesto, deve poter avere accesso alla prescrizione e ai dati clinici per poter garantire un’ottimale appropriatezza terapeutica.

 

Last update: 29/11/2021

 

L’Helicobacter pylori (HP) è un batterio gram-negativo che rappresenta uno dei maggiori fattori di rischio per lo sviluppo di patologie gastriche ed extra gastriche, come per esempio ulcera peptica e infiammazione gastrica. [1-3] È inoltre la causa di più dell’80% di tumori gastrici, posizionandosi come terza causa più comune di morte nel mondo.[3-4]

L’HP è principalmente trasmesso per via orale-orale o, più raramente, per via fecale-orale. Raggiunto l’ambiente acido della mucosa gastrica, l’HP inizia il processo di colonizzazione utilizzando la propria motilità flagellare, associata a fattori chemotattici, per raggiungere lo strato della mucosa gastrica. [2] In seguito all’infezione, si ha l’attivazione della risposta immunitaria innata e adattativa dell’ospite con rilascio di citochine pro-infiammatorie a livello della mucosa gastrica, con conseguente esacerbazione della risposta infiammatoria e danno della mucosa gastrica. [2,5]

Una precoce diagnosi di infezione da HP risulta essere fondamentale per poter iniziare la terapia di eradicazione del batterio: l’utilizzo tempestivo di farmaci mirati, infatti, consente di trattare con successo l’infezione limitando, nel contempo, gli eventi infiammatori associati. Il corretto timing di impostazione della terapia, inoltre, permette di ottenere un’efficacia soddisfacente con terapie a più breve termine, che presentano un minor rischio di insorgenza di resistenze. L’utilizzo prolungato di antibiotici, inoltre, è associato ad un indebolimento del microbiota intestinale, con conseguenti effetti su tutto il tratto digerente. [3]

Per poter garantire la prescrizione di una terapia mirata, si dovrebbe valutare, tramite antibiogramma, il grado di suscettibilità del batterio alle varie molecole antibiotiche. Questa good practice, tuttavia, è spesso trascurata a favore di un approccio basato sulle linee guida internazionali.

Indicazioni utili in questo senso provengono dal Maastricht V/Florence Consensus, [6] il quale ribadisce come, in caso di terapia di prima linea, si debba ancora preferire la “triplice terapia”, che consiste nell’associazione di un inibitore di pompa protonica a due antibiotici. La scelta di questi ultimi dovrebbe considerare, oltre alle raccomandazioni delle linee guida, anche l’eventuale storia “antibiotica” del paziente, ivi comprese eventuali resistenze/intolleranze emerse in passato, e la prevalenza locale dei fenomeni di resistenza.

In passato, la triplice terapia di scelta prevedeva l’utilizzo di claritromicina al dosaggio di 500 mg associata ad amoxicillina al dosaggio di 1 g e ad un inibitore di pompa protonica a dose standard (es. Pantoprazolo 20mg/die), a cui poteva essere aggiunto il bismuto, da assumere due volte al giorno per sette giorni. Inizialmente la terapia si era dimostrata molto efficace in termini di eradicazione di HP. Successivamente, a causa soprattutto dell’aumentata incidenza di fenomeni di resistenza alla claritromicina, i valori di efficacia nell’eradicazione sono scesi sotto la soglia dell’80% .[1,2,6]

Per questo motivo, si è reso necessario investire su nuove strategie terapeutiche, tra cui:

  • impiego di altri antibiotici (es. metronidazolo e levofloxacina, associati a bismuto);
  • prolungamento del periodo di trattamento (fino a 14 giorni);
  • impostazione di una terapia concomitante o sequenziale.

Il Maastricht V/Florence Consensus, nelle raccomandazioni pubblicate nel 2017, indica tre possibili opzioni come prima linea terapeutica per l’infezione da HP:

  • Terapia quadrupla: è la migliore terapia iniziale in aree geografiche in cui il tasso di resistenza alla claritromicina sia molto comune (presenza di almeno il 15% di ceppi resistenti), si tratta della situazione della maggior parte delle aree industrializzate del mondo. Questa strategia prevede l’associazione di un inibitore di pompa protonica a dosi standard con subsalicilato di bismuto, metronidazolo (250mg, 4 volte/die) e tetraciclina (500 mg, 4 volte/die). Tale terapia rappresenta al momento la migliore come efficacia, rimanendo ancora da definire la percentuale di intolleranza o effetti collaterali spiacevoli, dato il periodo ancora troppo breve di osservazione sui grandi numeri.
  • In caso di resistenza a claritromicina, è invece raccomandata una terapia concomitante che prevede la cosomministrazione di tre antibiotici (amoxicillina 1 g, metronidazolo 500 mg e claritromicina 500 mg) e un inibitore di pompa protonica. In aree geografiche caratterizzate da alti tassi di resistenza a claritromicina, la terapia antibiotica raccomandata prevede l’impiego di amoxicillina 1 g oppure metronidazolo 500 mg. [3,6]

Nonostante i nuovi regimi terapeutici, il continuo aumento della resistenza antibiotica rende l’eradicazione di HP sempre più difficile da attuare. Da quanto riportato in letteratura, una nuova possibile frontiera in questo ambito potrebbe essere rappresentata dal vaccino, che non solo prevenirebbe l’infezione, ma ridurrebbe anche il rischio delle patologie ad essa associate come, ad esempio, il tumore gastrico e tessuto linfoide associato alle mucose (linfoma MALT). [7,8]

Il vaccino per la prevenzione ed eradicazione dell’HP ha però dimostrato di essere molto complesso da produrre. Nonostante i numerosi antigeni, adiuvanti e metodi di somministrazione testati in modelli animali, la riduzione della colonizzazione di HP rimane modesta. [8,9] Nel 2008, Novartis ha sponsorizzato uno studio clinico randomizzato di fase 1/2, in singolo cieco, controllato da placebo per testare la capacità di prevenzione da HP di un nuovo vaccino su volontari sani (EudraCT numero 2007-003511-31). [10]

Il vaccino è stato sintetizzato a partire da tre antigeni ricombinanti di HP: la tossina vacuolizzante di tipo A (VacA), l’antigene associato alla citotossina A (CagA) e la proteina attivante i neutrofili (NAP). Questi fattori virulenti aumentano l’infettività di HP e sono implicati nelle varie fasi di patogenesi dell’infezione, oltre ad essere associati a possibili complicanze a medio-lungo termine. [2,10,11]

I risultati dello studio non hanno tuttavia evidenziato alcuna differenza statisticamente significativa tra vaccino e placebo. [11]

Questo ha raffreddato decisamente l’attenzione rispetto al tema dei vaccini in questo ambito tanto che, in EudraCT ad oggi, non sono presenti ulteriori studi clinici in cui siano stati valutati sicurezza ed efficacia dei vaccini per la prevenzione dell’infezione da HP.

Un’altra opzione terapeutica indagata è relativa all’utilizzo di probiotici come adiuvanti alla terapia antibiotica per migliorare l’eradicazione da HP. In EudraCT si trovano due studi a proposito (2017-000342-22 e 2017-005111-14). [10] I risultati sono disponibili al momento solo il secondo dei due studi citati, il quale ha evidenziato nessun particolare miglioramento dell’eradicazione nel braccio trattato con i probiotici. [12] Anche in questo caso, quindi, nonostante in letteratura si trovino maggiori informazioni rispetto alla vaccinazione, non vi sono particolari evidenze che suggeriscano un possibile ruolo dei probiotici in questo ambito.

Al momento, quindi, la miglior risorsa disponibile per l’eradicazione di HP rimane l’antibiotico-terapia associata come già sopradescritto. Ciò è confermato dai 19 studi clinici, registrati su EudraCT dal 2004 al 2019, che hanno indagato l’efficacia di diversi regimi contenenti antibiotici nelle varie fasi di eradicazione di HP. [10]

Una particolare criticità legata a questa classe di farmaci è relativa al continuo utilizzo di claritromicina. Questo “vecchio” macrolide, infatti, rimane oggetto di numerosi studi clinici nonostante gli alti tassi di resistenza che si osservano ormai in tutto il mondo.

Per poter scegliere al meglio la giusta molecola per il microrganismo, rimane di vitale importanza il supporto dell’antibiogramma. Quest’ultimo dovrebbe essere facilmente accessibile anche al farmacista, rappresentando un’arma fondamentale per la promozione dell’appropriatezza prescrittiva. In questo senso, il farmacista, in piena collaborazione con il clinico e il microbiologo, sarebbe poi in grado di valutare il miglior regime antibiotico possibile, customizzandolo al ceppo batterico di interesse.

Anche nel setting dell’eradicazione dell’HP, infatti, l’antimicrobial stewardship (AMS) ha un suo ruolo importante: la creazione di team multidisciplinari e l’istituzione di politiche di promozione dell’AMS rappresentano ormai degli obblighi professionali che non possono essere sottovalutati, alla luce, soprattutto, del crescente impatto della resistenza agli antibiotici che stiamo osservando da anni.

Questo è particolarmente vero in questo ambito dove la terapia antibiotica resta ancora oggi l’unica efficace arma a disposizione. In attesa dello sviluppo di nuove strategie terapeutiche o profilattiche efficaci e sicure, vanno preservate le risorse attualmente disponibili, nell’ottica del contenimento dell’antimicrobico-resistenza e della promozione dell’appropriatezza terapeutica.

 

 

Bibliografia

  1. Yang JC, Lu CW, Lin CJ. Treatment of Helicobacter pylori infection: current status and future concepts. World J Gastroenterol. 2014; 20(18):5283-93
  2. Bittencourt de Brito B, da Silva FA, Soares AS, Pereira VA, Cordeiro Santos ML, Sampaio MM, et al. Pathogenesis and clinical management of Helicobacter pylori gastric infection. World J Gastroenterol. 2019; 25(37): 5578-89
  3. Fallone CA, Moss SF, Malfertheiner P. Reconciliation of Recent Helicobacter pylori Treatment Guidelines in a Time of Increasing Resistance to Antibiotics. Gastroenterology. 2019; 157(1):44-53
  4. Plummer M, Franceschi S, Vignat J, Forman D, de Martel C. Global burden of gastric cancer attributable to Helicobacter pylori. Int J Cancer. 2015; 136(2):487-90
  5. Di Stefano M, Benedetti I, Corazza GR. Helicobacter pylori e cancro gastrico: importanza dell’associazione e dell’ottimizzazione delle strategie di prevenzione. 2017; 25(1): 98-103
  6. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, Gisbert JP, Kuipers EJ, Axon AT, et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut. 2017; 66(1):6-30
  7. Bezmin Abadi AT. Vaccine against Helicobacter pylori: Inevitable approach. World J Gastroenterol. 2016; 22(11):3150-57
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  10. European Medicines Agency. EU clinical trials register: Home and Search [pagina internet]. European Medicines Agency; [©1995-2021; cited 12.08.2021]. Available from: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search
  11. European Medicines Agency. EU clinical trials register: Home and Search [pagina internet]. European Medicines Agency. [©1995-2021; cited 12.08.2021]. Available from: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2007-003511-31/results
  12. European Medicines Agency. EU clinical trials register: Home and Search [pagina internet]. European Medicines Agency; [©1995-2021; cited 12.08.2021]. Available from: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2017-000342-22/results