Gli anticorpi monoclonali nel trattamento dell’infezione da covid 19: chi come e perchè

A cura di: Vera Damuzzo¹ e Gianluca Perego²

1. Servizio Farmaceutico Aziendale, AULSS2 Marca Trevigiana, Vittorio Veneto
2. U.O.C. Farmacia, IRCCS Ospedale San Raffaele, Milano

Abstract

La pandemia da COVID-19 rappresenta ancora ad oggi una priorità in ambito clinico e di ricerca. Seppure siano stati fatti enormi passi avanti in un’ottica di prevenzione e trattamento, numerosi aspetti dell’infezione da SARS-CoV-2 rimangono in attesa di una spiegazione definitiva.

Con l’accumularsi delle evidenze e delle conoscenze si è compreso come non solo il virus, ma soprattutto risposte immunitarie e infiammatorie eccessive siano alla base delle forme più gravi della malattia. Oggi si è inoltre a conoscenza del fatto che una fetta di popolazione, particolarmente fragile a causa di fattori ben identificabili, possa essere maggiormente a rischio.

L’obiettivo è divenuto dunque quello di prevenire l’infezione, ma qualora ciò non fosse possibile, limitare la diffusione del virus all’interno dell’ospite con il fine di evitare lo svilupparsi dei quadri patologici più gravi.

Dunque, oltre che nello sviluppo dei vaccini sono state spese molte energie per lo studio di farmaci biotecnologici in grado di colpire selettivamente il virus: gli anticorpi monoclonali. Quest’ultimi rappresentano un’alternativa terapeutica nel trattamento dell’infezione da SARS-CoV-2, disponibili per soggetti selezionati che si trovino in uno specifico e precoce intervallo temporale per quanto riguarda lo sviluppo della malattia stessa. 

Quali sono questi anticorpi monoclonali? Come sono fatti? Quando e perché vanno utilizzati? In quale modo vanno somministrati?

Obiettivo di questo lavoro è analizzare, sviscerare, discutere e soprattutto rispondere a tutte queste domande e non solo, con l’obiettivo di fornire una panoramica della situazione attuale e delle opzioni di trattamento in nostro possesso.

Last update: 30/04/2021

 

Introduzione

Ad un anno dall’inizio della pandemia, sono stati fatti passi da gigante per comprendere i meccanismi patogenici di SARS-CoV-2 e sviluppare nuove strategie di trattamento e prevenzione dell’infezione. Se nelle prime fasi pandemiche gran parte delle energie sono state dedicate a trovare una cura efficace per i pazienti critici, la sfida attuale è prevenire lo svilupparsi dei quadri clinici più gravi.

Come prima misura di prevenzione dobbiamo considerare la vaccinazione. Essa prepara il nostro sistema immunitario a fronteggiare l’infezione e ad eliminare velocemente il virus prima che questo provochi una risposta immunitaria aberrante, la quale è correlata alle forme clinicamente più gravi.

In questi mesi, si è compreso che diversi fattori predispongono un soggetto infettato a sviluppare un quadro patologico grave. Tra questi citiamo, a titolo di esempio, la presenza di immunodeficienze, obesità, età avanzata, diabete non controllato o patologie cardiovascolari e polmonari gravi.

Ad oggi, nonostante la campagna vaccinale proceda, seppur con qualche intoppo, su tutto il territorio nazionale, l’incidenza di questi fattori di rischio nella popolazione generale determina che vi sia un numero elevato di soggetti non vaccinati che, seppur paucisintomatici e nelle fasi iniziali dell’infezione, potrebbero sviluppare la malattia in una forma più grave, tale da richiedere l’ospedalizzazione.

Per rispondere all’esigenza terapeutica di questa fetta della popolazione sono stati sviluppati anticorpi monoclonali (mAbs) in grado di riconoscere la proteina spike di SARS-CoV-2. Questi sono in grado di prevenire la progressione verso forme patologiche più gravi impedendo, nelle fasi precoci dell’infezione, la penetrazione del virus nella cellula ospite come conseguenza dal legame tra proteina spike virale e il recettore umano ACE2 (Angiotensin-converting enzyme 2).[1]

Fin dal loro primo utilizzo nel trattamento delle patologie onco-ematologiche, i mAbs hanno rappresentato un’alternativa terapeutica che ha rivoluzionato radicalmente gli esiti di pazienti fino a poco prima considerati incurabili. Alla luce della loro efficacia e sicurezza i campi di applicazione si ampliarono in breve tempo: reumatologia, gastroenterologia, immunologia e neurologia, per citarne solo alcuni, e negli ultimi anni stanno iniziando a trovare nuove applicazioni anche in campo infettivologico.[2,3]

 

Chi

Gli anticorpi monoclonali anti-SARS-CoV-2 ad oggi disponibili in Italia sono bamlanivimab, l’associazione bamlanivimab/etesevimab e l’associazione casirivimab/imdevimab.

Una peculiarità di questi prodotti è la loro derivazione: bamlanivimab/etesevimab sono stati infatti inizialmente isolati da pazienti che sono guariti a seguito di un’infezione da Covid-19[4]mentre la combinazione casirivimab/imdevimab deriva dallo screening di una libreria di mAbs sia murini sia derivati da pazienti convalescenti.

Bamlanivimab e etesevimab sono completamente umani, appartenenti alla classe delle IgG1k, entrambi forniti come concentrati sterili per soluzione per infusione. A livello preclinico è stato osservato come etesevimab si leghi a un epitopo diverso della proteina spike virale, garantendo una maggiore copertura anche contro quelle possibili varianti con mutazioni dell’epitopo specifico per bamlanivimab. Risultato di questa azione sinergica è la possibile riduzione della carica virale con conseguente contenimento dell’infezione.

Lo studio BLAZE-1 ne ha infatti confermato l’efficacia clinica: il trattamento con i due mAbs (ma non con il solo bamlanivimab) ha portato un miglioramento statisticamente significativo per quanto riguarda la riduzione della carica virale, centrando l’endpoint primario dello studio; a conferma dell’efficacia riscontrata si è anche osservata una riduzione in termini percentuali di pazienti ospedalizzati nel braccio con bamlanivimab/etesevimab rispetto al placebo.[5]

Casirivimab e imdevimab sono anch’essi completamente umani e appartenenti alla classe delle IgG1, forniti come concentrato per soluzione per infusione, specifici anch’essi per epitopi diversi della proteina spike. Come nel caso precedente, la somministrazione di un cocktail di principi attivi è funzionale a prevenire la selezione di ceppi virali resistenti, così come invece osservato con la monoterapia con suptavumab.[6]

L’efficacia clinica, così come dimostrato in uno studio di fase 1-3 in doppio cieco controllato contro placebo, è stata descritta in termini di riduzione della carica virale, in particolare in quei pazienti in cui la risposta umorale non fosse ancora iniziata al momento della somministrazione del farmaco, a testimoniare l’importanza di un inizio quanto più precoce possibile della terapia. Anche in questo caso è stata riportata una riduzione in termini percentuali delle ospedalizzazioni o accessi in ospedale fra i pazienti trattati rispetto a quelli assegnati a placebo.[7]

Entrambi gli studi hanno arruolato un gruppo di soggetti con età media tra i 44 e i 55 anni, con indice di massa corporea (BMI) elevato, con percentuali modeste di BMI>35, ma con presenza di fattori di rischio per ospedalizzazione. La riduzione del rischio relativo di ospedalizzazione è risultata elevata in entrambi gli studi, rispetto a placebo, ma la riduzione del rischio assoluto di ospedalizzazione all’interno del braccio di trattamento permane modesta in parte anche perché solo una percentuale basse di pazienti Covid-19 evolve verso quadri patologici più gravi. [La riduzione del rischio di ospedalizzazione nel braccio di trattamento rispetto a placebo è risultata statisticamente significativa per bamlanivimab/etesevimab[5], mentre per casirivimab/imdevimab nessuna ipotesi formale è stata formulata, motivo per cui è stata osservata una riduzione del rischio senza la possibilità di alcuna conclusione definitiva.[7] Tuttavia, le percentuali di pazienti che hanno avuto un’evoluzione verso un quadro clinico grave risultano basse indipendentemente dal braccio di assegnazione (<10%), sottolineando come sia comunque non elevato il numero di pazienti, fra quelli inclusi negli studi, destinati a evolvere in quadri patologici più gravi.[5,7]

 

Come

Attualmente tutti i mAbs per il trattamento di Covid-19 sono sottoposti a rolling-review, ma non hanno ancora ottenuto l’autorizzazione centralizzata da parte di EMA. La distribuzione di questi medicinali senza AIC avviene ai sensi del Decreto 6 Febbraio 2021 e successive Determine AIFA che definiscono i modi e le condizioni di impiego di questi anticorpi.

Il Comitato Tecnico Scientifico (CTS) di AIFA, ha definito le modalità di prescrizione e utilizzo di questi farmaci. La prescrivibilità dei mAbs è limitata a medici operanti nell’ambito delle strutture identificate a livello regionale, in grado di gestire eventuali reazioni avverse che si potrebbero verificare durante il periodo d’infusione. La somministrazione quindi avviene, in genere, in ambiente ospedaliero.

La prescrizione è soggetta a Registro di Monitoraggio AIFA multifarmaco composta di un’unica scheda di eleggibilità e la possibilità di scegliere in fase di prescrizione quale delle tre alternative terapeutiche distribuite in Italia si vuole utilizzare: bamlanivimab monoterapia, bamlanivimab/etesevimab e casirivimab/imdevimab.

I farmaci vengono distribuiti su indicazione della Struttura Commissariale per l’emergenza Covid-19 e non possono essere quindi ordinati direttamente alle ditte produttrici. Ad oggi, le forniture vengono garantite con specialità medicinali estere. Bamlanivimab e etesevimab vengono distribuiti come flaconcini singoli da 700 mg ciascuno. Saranno quindi necessarie 1 fiala di bamlanivimab (700 mg) e 2 fiale di etesevimab (1400 mg) per allestire un singolo trattamento. Casirivimab e imdevimab vengono distribuiti come combobox contenenti due fiale equidose di entrambi i farmaci. Sono distribuibili due confezionamenti per questa combinazione di anticorpi contenenti rispettivamente 1332 mg di casirivimab + 1332 mg di imdevimab oppure 300 mg di casirivimab + 300 mg di imdevimab. La dose necessaria per un trattamento è 1200 mg di casirivimab + 1200 mg di imdevimab.

La manipolazione di questi farmaci non richiede nello specifico alcun particolare accorgimento e dovrebbe avvenire presso la Farmacia Ospedaliera, nel rispetto di quanto disposto per l’allestimento in asepsi di preparati obbligatoriamente sterili. I due anticorpi vengono allestiti nella stessa sacca di soluzione fisiologica (NaCl 0,9%).

La somministrazione prevede il rispetto di una velocità e tempo d’infusione che è funzione della modalità di diluizione adottato, con un volume variabile in entrambi i casi (da 50 a 250 ml);[8,9] la scelta del volume di diluizione dovrebbe tenere conto della storia clinica del paziente: sono stati infatti riportati casi anche gravi di reazioni correlate all’infusione. Pazienti con una storia clinica di reazioni da ipersensibilità potrebbero beneficiare di una soluzione maggiormente diluita. Solo l’accumularsi di evidenze e l’esperienza della clinica potrà però dare ulteriori indicazioni in merito.

 

Perché

Il CTS ha definito che l’utilizzo dei mAbs per il trattamento di Covid-19 venga riservato a pazienti sintomatici, non ospedalizzati, che non richiedono ossigenoterapia e che abbiano almeno uno di questi fattori di rischio:

Un punto critico per garantire l’efficacia degli mAbs per il trattamento di Covid-19 è la tempestività d’intervento. I soggetti eleggibili devono essere trattati entro 10 giorni dalla comparsa dei sintomi, preferibilmente entro 5 giorni. Un intervento non tempestivo risulterebbe inefficace in quanto il farmaco è efficace nel prevenire il dilagare dell’infezione, ma non ha alcuna efficacia quando l’infezione è già stabilita.[10] È necessario quindi, che le Regioni definiscano percorsi rapidi ed efficaci di presa in carico dei pazienti che prevedano una rapida individuazione dei soggetti eleggibili grazie all’attività capillare sul territorio, l’invio a un centro specializzato che sia in grado di prendersene carico nell’insieme delle sue comorbidità.

 

Conclusioni

Ci troviamo solamente all’inizio della storia dei mAbs per il trattamento del Covid-19. Si attendono a breve i risultati dello studio di fase III sulla combinazione casirivimab/imdevimab e l’approvazione da parte di EMA delle attuali combinazioni di mAbs distribuite sul territorio italiano.

Nel frattempo, anche il virus si adatta e si sono già resi disponibili i primi dati di inefficacia di alcune monoterapie nei confronti di ceppi mutati. Per questo motivo EMA ha avviato la rolling-review per regdanvimab[11] ed è di qualche giorno fa la notizia che in modo analogo è stata iniziata la revisione di VIR-7831.[12,13]

Inoltre, la scorsa settimana FDA ha pubblicato una linea guida per la scelta della combinazione di mAb più efficace nei confronti dei vari ceppi attualmente in circolazione negli Stati Uniti.[14]

A testimoniare l’attenzione riservata a queste alternative terapeutiche vi è il bando indetto da AIFA relativamente all’efficacia terapeutica degli anticorpi monoclonali per il trattamento del Covid-19, il cui fine ultimo è quello di valutare il reale valore di queste tecnologie che si stanno man mano avvicendando e rendendo disponibili.[15]

La strada intrapresa nella seconda metà degli anni ’90 con l’avvento dell’era degli anticorpi monoclonali[16], ci ha condotto sulle spalle dei giganti, una posizione privilegiata grazie alla quale siamo stati in grado di utilizzare l’esperienza maturata nel corso degli anni per il trattamento di una malattia fino a poco tempo fa sconosciuta, ottenendo risultati insperati in grado di rappresentare la svolta nella storia naturale di questa pandemia.

 

Bibliografia

1. Vaduganathan M, Vardeny O, Michel T, McMurray JJV, Pfeffer MA, Solomon SD. Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020;382(17):1653-1659

2. Levine MM. Monoclonal Antibody Therapy for Ebola Virus Disease. N Engl J Med. 2019;381(24):2365-2366.

3. Goldstein EJC, Citron DM, Gerding DN, Wilcox MH, Gabryelski L, Pedley A, et al. Bezlotoxumab for the Prevention of Recurrent Clostridioides difficile Infection: 12-Month Observational Data From the Randomized Phase III Trial, MODIFY II. Clin Infect Dis. 2020;71(4):1102-1105.

4. Shi R, Shan C, Duan X, Chen Z, Liu P, Song J, et al. A human neutralizing antibody targets the receptor-binding site of SARS-CoV-2. Nature. 2020;584(7819):120-124.

5. Gottlieb RL, Nirula A, Chen P, Boscia J, Heller B, Morris J, et al. Effect of Bamlanivimab as Monotherapy or in Combination With Etesevimab on Viral Load in Patients With Mild to Moderate COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021;325(7):632-644.

6. Simões EAF, Forleo-Neto E, Geba GP, Kamal M, Yang F, Cicirello H, et al. Suptavumab for the Prevention of Medically Attended Respiratory Syncytial Virus Infection in Preterm Infants [published online ahead of print, 2020 Sep 8]. Clin Infect Dis. 2020;ciaa951

7. Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, Ali S, Gao H, Bhore R, et al. REGN-COV2, a Neutralizing Antibody Cocktail, in Outpatients with Covid-19. N Engl J Med. 2021;384(3):238-251.

8. Determina AIFA 17 marzo 2021. Definizione delle modalità e delle condizioni di impiego dell’anticorpo monoclonale bamlanivimab-etesevimab. (Determina n. DG/318/2021). (21A01719) (GU Serie Generale n.66 del 17-03-2021)

9. Determina AIFA 22 marzo 2021. Definizione delle modalità e delle condizioni di impiego dell’anticorpo monoclonale casirivimab-imdevimab ai sensi del decreto 6 febbraio 2021. (Determina n. DG/340/2021). (21A01808) (GU Serie Generale n.71 del 23-03-2021)

10. ACTIV-3/TICO LY-CoV555 Study Group, Lundgren JD, Grund B, Barkauskas CE, Holland TL, Gottlieb RL, et al. A Neutralizing Monoclonal Antibody for Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021;384(10):905-914.

11. EMA starts rolling review of Celltrion antibody regdanvimab for COVID-19 [Internet]. 2021 Feb 24 [cited 2021 Apr 14].Available from: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-starts-rolling-review-celltrion-antibody-regdanvimab-covid-19.

12. Ledford H. COVID antibody treatments show promise for preventing severe disease. Nature. 2021;591(7851):513-514.

13. EMA starts review of VIR-7831 for treating patients with COVID-19 [Internet]. 2021 Apr 15 [cited 2021 Apr 15]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-starts-review-vir-7831-treating-patients-covid-19.

14. Anti-SARS-CoV-2 Monoclonal Antibodies [Internet]. 2021 Apr 14 [cited 2021 Apr 14]. Available from: https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/statement-on-anti-sars-cov-2-monoclonal-antibodies-eua/.

15. AIFA pubblica bando per uno studio clinico sull’efficacia degli anticorpi monoclonali per il COVID-19 [Internet]. 2021 Jan 21 [updated 2021 Jan 27, cited 2021 Apr 15]. Available from: https://www.aifa.gov.it/-/aifa-pubblica-bando-per-uno-studio-clinico-sull-efficacia-degli-anticorpi-monoclonali-per-il-covid-19

16. Li J, Zhu Z. Research and development of next generation of antibody-based therapeutics. Acta Pharmacol Sin. 2010;31(9):1198-1207.