RTS,SAS01 (Mosquirix™), il nuovo vaccino antimalarico

A cura di Andrea Ossato 1

1 Department of Pharmaceutical and Pharmacological Sciences, University of Padova, Italy.

 

Abstract

La malaria è una malattia parassitaria causata principalmente da Plasmodium falciparum. Secondo l’ultimo rapporto mondiale sulla malaria, sono stati registrati 229 milioni di casi di malaria nel 2019 e circa 409.000 decessi. L’Africa rappresenta il continente più colpito e i bambini sotto i 5 anni rappresentano la popolazione più vulnerabile. Il 6 ottobre 2021, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) raccomanda l’uso diffuso del primo vaccino contro la malaria RTS,S/AS01 (Mosquirix™), tra i bambini dell’Africa sub-sahariana e in altre regioni con trasmissione (da moderata ad alta) della malaria da P. falciparum. È un vaccino a proteine ricombinanti composto da alcune proteine di superficie del P. falciparum (RTS,S) e dal sistema adiuvante AS01. I risultati dello studio pivotal dimostrato che la vaccinazione con Mosquirix™, è caratterizzata da un buon profilo di sicurezza e ha ridotto in modo statisticamente significativo il numero di manifestazioni cliniche di malaria del 36% nei bambini di età compresa tra 5 e 17 mesi su un follow-up medio di 48 mesi. Nonostante l’efficacia apparentemente contenuta, ad oggi rappresenta l’arma più importante nella lotta contro la malattia. Infatti, la misura preventiva più diffusa è rappresentata dalle zanzariere.

Last update: 13/01/2022

 

Introduzione

La malaria è una malattia parassitaria trasmessa attraverso le punture di zanzare Anopheles femmine infette, chiamate “vettori della malaria”. Esistono 5 specie di parassiti che causano la malaria nell’uomo e 2 di queste specie, P. falciparum e P. vivax, rappresentano la minaccia maggiore prevalentemente nei paesi tropicali e subtropicali [1].

Il ciclo schizogonico del parassita inizia con la puntura dell’insetto vettore che inocula gli sporozoiti nell’individuo. Gli sporozoiti entrano nell’epatocita dove il plasmodio si accrescerà per schizogonia (riproduzione assessuata), formando i schizonti che richiedono un tempo di maturazione compreso tra 5-11 giorni, dai quali fuoriusciranno i merozoiti. Quest’ultimi grazie all’interazione con i recettori di membrana, riconoscono i globuli rossi. Qui il plasmodio si accresce attraverso diverse fasi di sviluppo, all’interno dell’eritrocita. È proprio la lisi degli eritrociti ed il concomitante rilascio di citochine a causare i segni e i sintomi clinici tipici della malattia. Infatti la prima fase della manifestazione clinica della malattia è caratterizzata da febbre periodica la cui frequenza corrisponde al rilascio di una nuova generazione di merozoiti nel flusso sanguigno. Infine, alcuni eritrociti infetti vengono trasportati dalle zanzare perpetuando così il ciclo vitale del parassita [2].

L’infezione da P. falciparum ha un periodo di incubazione di 7-14 giorni e causa un’infezione asintomatica nell’87% degli individui nelle aree endemiche. Le persone infette possono sviluppare segni clinici di malattia compatibili con una forma lieve che comporta un rischio di mortalità <1%. Altri individui manifestano invece la forma più grave caratterizzata da: perdita di coscienza, difficoltà respiratoria, convulsioni multiple, shock, sanguinamento anomalo e ittero. Una diagnosi di malaria grave comporta un rischio di morte del 90% per i pazienti che non ricevono adeguati trattamenti e del 20% per i ricoverati. Per la malaria grave, il rischio di mortalità aumenta con l’età e la gravità della malattia e diminuisce con l’inizio precoce di una terapia appropriata [2].

Secondo l’ultimo rapporto mondiale sulla malaria [3], sono stati registrati 229 milioni di casi di malaria nel 2019 e circa 409.000 decessi. L’Africa rappresenta il continente più colpito, con il 94% di tutti i casi e decessi, la metà dei quali sono circoscritti in 6 paesi africani: Nigeria (23%), Repubblica Democratica del Congo (11%), Repubblica Unita della Tanzania (5%), Burkina Faso (4%), Mozambico (4%) e Niger (4%) [3]. I bambini sotto i 5 anni rappresentano la popolazione più vulnerabile, costituiscono infatti il 67% (274.000) di tutti i decessi per malaria nel mondo [2,3].

 

Lo sviluppo di RTS,S/AS01 (Mosquirix™)

Il 6 ottobre 2021, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) raccomanda l’uso diffuso del primo vaccino contro la malaria RTS,S/AS01 (Mosquirix™), tra i bambini dell’Africa sub-sahariana e in altre regioni con trasmissione (da moderata ad alta) della malaria da Plasmodium falciparum. La raccomandazione si basa sui risultati di un programma pilota tuttora in corso, in Ghana, Kenya e Malawi che ha coinvolto più di 800.000 bambini dal 2019 [1].

Finora lo sviluppo di un vaccino antimalarico si è dimostrato difficile a causa della diversa espressione genica del Plasmodium in ogni fase del ciclo di vita e del notevole polimorfismo di molti antigeni. Inoltre, le sperimentazioni cliniche sui vaccini hanno rivelato l’importanza di una corretta conformazione dell’antigene durante la produzione del vaccino e hanno sottolineato la necessità di potentissime risposte anticorpali e delle cellule T per indurre la protezione immunitaria. Per questi motivi, RTS,S/AS01 ha iniziato il suo percorso nel 1987, nei laboratori della GSK (GlaxoSmithKline), ed ha seguito una strada lunga quasi 35 anni per arrivare ad oggi. Nel corso di questo periodo è stato rigorosamente testato mediante diversi trials clinici [4]. Questo lungo percorso è stato necessario allo scopo di validare l’efficacia e di ottimizzare le modalità di somministrazione.

Mosquirix™ è un vaccino a proteine ricombinanti ed è composto da l’antigene RTS,S e dal sistema adiuvante AS01. Quest’ultimo costituito da due potenziatori immunitari MPL (3′-O-desacil-4′-monofosforil lipide A) e QS-21 (Quillaja saponaria Molina, frazione 21; lo stesso presente nel nuovo vaccino per Herpes zooster; Shingrix) [5], in sospensione liposomiale.

Il vaccino è considerato pre-eritrocitario, poichè si basa sulla proteina circumsporozoite (CSP) espressa sulla superficie dello sporozoite di P. falciparum prima che infetti le cellule epatiche. Mosquirix™ infatti, è costituito da una sequenza amminoacidica antigenica della proteina CS di P. falciparum “R” (che rappresenta la regione centrale di ripetizione di una catena amminoacidica altamente conservata) e “T” che rappresenta gli epitopi dei linfociti T, fusi all’N-terminale dell’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg). La porzione “S” (superficie) quando co-espressa nelle cellule di lievito, produce particelle simili a virus che mostrano sia CSP che S sulle loro superfici. Una seconda porzione “S” è rappresentata da un altro HBsAg non fuso che si fonde spontaneamente con il componente RTS, da cui il nome “RTS,S”. La loro produzione avviene attraverso un ceppo di Saccharomyces cerevisiae ricombinante (RIX4397). La natura particellare e altamente ripetitiva dell’antigene RTS,S fornisce una presentazione migliorata al sistema immunitario e probabilmente facilita le forti risposte anticorpali anti proteina CS e delle cellule T misurate negli individui vaccinati.

Il 23 luglio 2015, EMA conferì una valutazione positiva al vaccino RTS,S/AS01 per i bambini di 5-17 mesi, ma l’OMS, nello stesso anno, ne posticipò la raccomandazione attendendo i risultati di uno studio pilota su larga scala.

 

Efficacy e safety dello studio pivotal

Lo studio pivotal di fase III (NCT00866619) ha incluso 15.460 bambini, nello specifico: 6537 di età compresa tra le 6 e le 12 settimane e 8923 di età compresa tra i 5 e i 17 mesi, per la vaccinazione con RTS,S/AS01 o con un vaccino non malarico di confronto (rispettivamente il vaccino anti-meningococco C [Menjugate, Novartis] per i primi e  il vaccino anti rabbia [VeroRab,
Sanofi-Pasteur] per i secondi) [4-6].

I risultati hanno dimostrato che la vaccinazione con Mosquirix™ (schedula a 0, 1, 2 mesi), seguita da una dose di richiamo dopo 18 mesi dalla terza dose, ha ridotto in modo statisticamente significativo il numero di manifestazioni cliniche di malaria del 36,3% (95% CI; 31,8–40,5%) nei bambini di età compresa tra 5 e 17 mesi su un follow-up medio di 48 mesi e del 25,9% (95% CI; 19,9–31,5%) nei bambini di età compresa tra 6 e 12 settimane su un follow-up medio di 38 mesi. Tuttavia, la schedula primaria a 3 dosi (senza il richiamo), ha ridotto in modo non statisticamente significativo i casi di malaria del 28,3% (95% CI, 23,3–32,9%) e del 18,3% (95% CI, 11,7–24,4%) rispettivamente nel gruppo di età 5-17 mesi ed in quello 6-12 settimane [2,7].

Mosquirix™ è caratterizzato anche da un buon profilo di sicurezza, registrando un numero di eventi avversi gravi, simile (non statisticamente significativo), a quelli indotti dai vaccini di controllo nei due gruppi di età. Tuttavia, è stata registrata una maggiore incidenza di crisi convulsive nel gruppo di età 5-17 mesi (1.04 vs 0.57 eventi per 1000 dosi) ed una minore incidenza nel gruppo di età 6-12 settimane (0.16 vs 0.47 eventi per 1000 dosi) [7].

Inoltre, è riportato in due distinti studi di fase III, che RTS,S/AS01 è ben tollerato anche nei bambini con HIV (stadio clinico 1 o 2) e che assumono antiretrovirali e cotrimossazolo (NCT01148459; [8]) anche se questi bambini presentano concentrazioni di anticorpi inferiori rispetto ai bambini HIV-negativi [8,9].
Il vaccino è indicato per l’immunizzazione attiva dei bambini dai 5 mesi di età contro la malaria causata da P. falciparum nei paesi con trasmissione moderata-alta. Viene somministrato con iniezione intramuscolare da 0,5 ml con una schedula vaccinale che prevede tre iniezioni a distanza di un mese ed una quarta iniezione (raccomandata) 18 mesi dopo [1,10].

 

Conclusioni

Nonostante Mosquirix™ abbia un’efficacia che potrebbe sembrare contenuta, al momento rappresenta il più importante passo fatto, negli ultimi decenni, nella lotta contro la malattia. Ad oggi, infatti, la misura preventiva più diffusa contro la malaria è rappresentata dalle semplici, ma efficaci zanzariere, il cui uso ha permesso di ridurre del 20% circa i decessi tra i bambini sotto i 5 anni. Infine, sono attualmente in fase di sviluppo o di sperimentazione altri vaccini antimalarici, compresi vaccini a mRNA, per accelerare lo sviluppo di vaccini che riducano la trasmissione e l’infezione umana con un’efficacia protettiva di almeno il 75% e raggiungere tale obiettivo contestualmente ad una riduzione dell’incidenza e della mortalità del 90% in tutto il mondo, entro il 2030 [2,11].

 

Bibliografia:

  1. News. [Internet]. 2021 Oct 11. [updated 2021 Oct 6; cited 2021 Oct 11] Available from:https://www.who.int/news/item/06-10-2021-who-recommends-groundbreaking-malaria-vaccine-for-children-at-risk
  2. Laurens MB. RTS,S/AS01 vaccine (Mosquirix™): an overview. Hum Vaccin Immunother. 2020 Mar 3;16(3):480-489.
  3. World malaria report 2020. [Internet]. 2021 Oct 11. [updated 2020 Nov 30; cited 2021 Oct 11] Available from: https://www.who.int/publications/i/item/9789240015791
  4. gov. [Internet]. 2022 Jan 13. [updated and cited 2021 Oct 15] Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=Malaria&intr=RTS%2CS%2FAS01E&Search=Apply&recrs=h&recrs=e&age_v=&gndr=&type=&rslt=
  5. Freguja R, Bianchi A, Perretti A. Il vaccino ricombinante Shingrix: l’innovazione contro l’Herpes Zoster. Il Giornale della Vaccinazione. 2021;13(1):15-19.
  6. RTS,S Clinical Trials Partnership, Agnandji ST, Lell B, Soulanoudjingar SS, Fernandes JF, Abossolo BP, et al. First results of phase 3 trial of RTS,S/AS01 malaria vaccine in African children. N Engl J Med. 2011;365(20):1863-75.
  7. Drug Profile. [Internet]. 2022 Jan 13. [updated 2021 Nov. 24; cited 2022 Jan 13] Available from: https://adisinsight.springer.com/drugs/800011712
  8. Otieno L, Oneko M, Otieno W, Abuodha J, Owino E, Odero C, et al. Safety and immunogenicity of RTS,S/AS01 malaria vaccine in infants and children with WHO stage 1 or 2 HIV disease: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet Infect Dis. 2016;16(10):1134-1144.
  9. Otieno L, Guerra Mendoza Y, Adjei S, Agbenyega T, Agnandji ST, Aide P, et al. Safety and immunogenicity of the RTS,S/AS01 malaria vaccine in infants and children identified as HIV-infected during a randomized trial in sub-Saharan Africa. Vaccine. 2020 Jan 22;38(4):897-906.
  10. Public assessment report. [Internet]. 2021 Oct 11. [updated 2015 Jul 23; cited 2021 Oct 11] Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/outside-eu-assessment-report/mosquirix-public-assessment-report_en.pdf.
  11. Global technical strategy for malaria 2016-2030. [Internet]. 2021 Oct 15. [updated 2021 Jul 19; cited 2021 Oct 15] Available from: https://www.who.int/docs/default-source/documents/global-technical-strategy-for-malaria-2016-2030.pdf?sfvrsn=c82afcc_0