La multiresistenza dei batteri ESKAPE

A cura di Giacomo Vitturi 1

1 U.O.C. Assistenza farmaceutica territoriale, ULSS 6, Padova.

 

Abstract

In Italia l’antimicrobico-resistenza provoca 10.000 morti ogni anno. I principali motivi di tale fenomeno sono da ricondursi ad un elevato utilizzo di antibiotici nel nostro Paese che ha determinato lo sviluppo di numerose multi-resistenze nei cosiddetti “batteri ESKAPE”. L’acronimo ESKAPE individua determinati batteri (Enterococchi, S. aureus, K. pneumoniae, A. baumannii, P. aeruginosa, Enterobacteriacee) che, essendo in grado di sfuggire all’azione biocida degli antimicrobici, presentano elevati tassi di multiresistenza e sono responsabili di gravi infezioni nosocomiali. L’Italia, insieme con i Paesi dell’Est Europa e con la Grecia, detiene il primato europeo per diffusione di germi resistenti. La sorveglianza delle infezioni da microbi resistenti, l’uso appropriato degli antibiotici, la formazione degli operatori sanitari e l’educazione della popolazione sono tra le strategie adottate dal Gruppo di Lavoro Governo-Regioni nel “Piano Nazionale per il Contrasto dell’Antimicrobico Resistenza” (PNCAR) per contrastare questa grave emergenza sanitaria.

 

Last update: 23/02/2022

 

Introduzione

L’attuale pandemia di SARS-CoV-2 si è inserita in un momento in cui l’OMS (Organizzazione mondiale della sanità) aveva già da tempo allertato i diversi servizi sanitari della presenza di un’altra grande minaccia per la salute pubblica: l’antimicrobico resistenza (AMR). L’AMR è un fenomeno in espansione, generato dall’aumento dell’utilizzo improprio di antibiotici sia in medicina umana sia in veterinaria con la conseguente pressione selettiva di ceppi resistenti. Questo fenomeno rappresenta, infatti, uno dei dieci principali target di sanità pubblica con rilevanti implicazioni cliniche correlate all’aumento della morbilità e della mortalità e al prolungamento delle degenze ospedaliere. Su questo aspetto, l’European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) stima che, nella sola Unione Europea, la resistenza agli antibiotici causa ogni anno 33.000 decessi e circa 880.000 casi di disabilità.[1] L’impatto epidemiologico dell’AMR presenta, inevitabilmente, conseguenze dirette anche sul piano economico correlate non solo alla perdita di vite umane ma anche alla riduzione delle giornate lavorative, a un maggiore utilizzo di risorse sanitarie per procedure diagnostiche e al ricorso ad antibiotici di seconda linea, quando disponibili.

 

Scopo del presente contributo è descrivere le principali caratteristiche dei batteri ESKAPE e fornire una panoramica sui tassi di resistenza registrati dall’ECDC in Europa.

 

La situazione italiana

I rapporti delle varie Agenzie europee indicano che la situazione italiana è critica sia per quanto riguarda la diffusione del fenomeno dell’AMR sia per il consumo degli antibiotici. Una delle ragioni per cui si sta assistendo in Italia a questo aumento di resistenze batteriche è l’uso non sempre appropriato degli antibiotici. A questo proposito, il rapporto annuale “Antimicrobial consumption”, elaborato dall’ECDC evidenzia che nel 2018, in ambito territoriale, il consumo italiano di antibiotici è stato superiore rispetto a quello registrato a livello europeo (19,5 Vs 18,4 DDD/1000 abitanti die), con un incremento registrato soprattutto per le molecole ad ampio spettro.[2]

 

Nelle mappe europee relative alla distribuzione dei batteri resistenti, l’Italia detiene insieme alla Grecia e ai Paesi dell’Est Europa il primato per diffusione di germi resistenti, con particolare riferimento ai cosiddetti “batteri ESKAPE” noti per la loro capacità di sfuggire all’azione biocida degli agenti antimicrobici e principali responsabili di gravi infezioni nosocomiali. L’acronimo ESKAPE, coniato dalla Società Americana di Malattie Infettive nel 2008, si riferisce ai seguenti batteri che presentano elevati tassi di multiresistenza: Enterococchi, S. aureus, K. pneumoniae, A. baumannii, P. aeruginosa, Enterobacteriacee. Ad oggi i patogeni ESKAPE sono responsabili della maggior parte delle infezioni nosocomiali e devono il loro nome alla capacità di sfuggire (dall’inglese “to escape”) all’azione biocida degli agenti antimicrobici.

Di seguito sono sintetizzate le principali caratteristiche dei batteri ESKAPE e i tassi di resistenza registrati in Europa dall’ECDC.

 

Enterococchi:

Ad oggi sono state individuate due specie di Enterococcus: E. faecium ed E. faecalis. Le infezioni nosocomiali da E. faecium sono ampiamente diffuse; uno dei problemi maggiori per quanto riguarda gli enterococchi è la loro permanenza a livello ospedaliero e la resistenza a diversi antibiotici generalmente utilizzati, così come la resistenza agli antibiotici di nuova generazione grazie alle mutazioni genetiche o alla trasmissione di plasmidi e/o trasposoni. I dati dell’ECDC mostrano un rapido e continuo aumento della percentuale di resistenza alla vancomicina per E. faecium in Europa. Questo dato causa preoccupazione anche perché, contrariamente ad altri antimicrobici, si riscontrano elevati livelli di resistenza anche in alcuni Paesi del Nord Europa, dove notoriamente sono attivi da alcuni anni programmi di antimicrobial stewardship che hanno comportato, per alcuni ceppi multiresistenti, un’inversione di tendenza. Un esempio è il caso della Danimarca passata tra il 2015 e il 2018 dal 3,2 al 12,5% di ceppi resistenti. Per E. faecium vancomicino-resistente anche il nostro Paese è in difficoltà in quanto le resistenze sono aumentate, tra il 2015 e il 2018, dall’11,2% al 18,9% con un costante trend di crescita registrato negli ultimi anni.[3]

 

Staphylococcus aureus

In circa il 25-30% degli esseri umani è presente il batterio gram-positivo S. aureus, in particolare a livello della mucosa nasale e della cute. Un ceppo particolare noto come S. aureus meticillino-resistente (MRSA) non è responsivo ad alcuni importanti antibiotici, non solo alla meticillina ma anche a farmaci con struttura correlata come oxacillina e nafcillina. Una delle cause della diffusione del ceppo MRSA è probabilmente l’utilizzo indiscriminato di antibiotici selettivi utilizzati per trattare infezioni minori. Attualmente sono stati isolati ceppi di MRSA sensibili solo ai glicopeptidi (vancomicina e teicoplanina), tuttavia negli ultimi tempi sta emergendo un basso livello di resistenza anche alla vancomicina dovuto alla pressione selettiva determinata dall’utilizzo dei glicopeptidi come ultima linea terapeutica.[4] I dati dell’ECDC mostrano un gradiente di resistenza Nord-Sud con importante variabilità tra Paesi: la più bassa percentuale di resistenza è stata registrata in Islanda mentre i dati peggiori provengono da Cipro e Romania (>40%). Nel nostro Paese la situazione è stazionaria: nel 2015 la percentuale di resistenza era del 34,1% e nel 2018 del 34,0%. I risultati migliori in termini di calo di resistenza si osservano in Portogallo (dal 46,8 al 38,1%) e nella già citata Romania che è passata dal 57,2% del 2015 al 43,0% del 2018.

 

Klebsiella pneumoniae

  1. pneumoniae è un bacillo responsabile di severe infezioni a carico delle basse vie respiratorie (polmoniti) e delle vie urinarie (in genere catetere-associate). Alcuni ceppi di Klebsiella sono produttori di β-lattamasi a spettro esteso (ESBL) e di carbapenemasi (K. pneumoniae carbapenemasi, KPC), che li rende resistenti rispettivamente alle cefalosporine di terza generazione e ai carbapenemi. Questo aspetto è particolarmente preoccupante in quanto i carbapenemi rappresentano la più efficace risorsa terapeutica per le infezioni causate da batteri gram negativi. A livello europeo oltre un terzo (37,2%) degli isolati di K. pneumoniae segnalati nel 2018 era resistente ad almeno uno dei gruppi antimicrobici sotto regolare sorveglianza. Nel 2018, la percentuale di resistenza più elevata è stata segnalata per le cefalosporine di terza generazione (31,7%), seguite da fluorochinoloni (31,6%), aminoglicosidi (22,7%) e carbapenemi (7,5%). Infine, per quanto riguarda l’importante risorsa dei carbapenemi, dati allarmanti provengono principalmente da Paesi mediterranei anche se aumenti di resistenza nel periodo 2015-2018 si sono registrati anche nei Paesi nordici. Relativamente positivo invece il risultato dell’Italia che pur avendo la terza percentuale di resistenza più alta in Europa mostra un trend di riduzione passando da 33,5% (con picco 33,9% nel 2016) a 26,8% di ceppi resistenti ai carbapenemi nel 2018.

 

Acinetobacter baumannii

  1. baumannii è un bacillo Gram negativo, patogeno opportunista in grado di causare infezioni come infezioni delle vie urinarie (IVU), polmoniti e infezioni correlate all’assistenza. In generale gli Acinetobacter sono intrinsecamente resistenti alla maggior parte degli agenti antimicrobici a causa della loro capacità selettiva di impedire a varie molecole di penetrare nella loro membrana esterna. I dati dell’ECDC indicano che la situazione a livello di resistenza delle varie specie di Acinetobacter è particolarmente grave nei Paesi dell’Est Europa. Anche per l’Italia la situazione è severa: la resistenza multipla è passata dal 72,6% al 75,7%.

 

Pseudomonas aeruginosa

  1. aeruginosa è un batterio anaerobio facoltativo noto per la multiresistenza intrinseca ad una gran varietà di agenti antimicrobici grazie alla presenza di numerose pompe di efflusso. I ceppi di Pseudomonas sono definiti MDR quando resistenti ad almeno tre classi di antibiotici, tra cui carbapenemi, aminoglicosidi, cefalosporine, penicilline anti-pseudomonas (come la piperacillina) e fluorochinoloni. Nel 2018, il 32,1% degli isolati di P. aeruginosa segnalati nei Paesi europei era resistente ad almeno uno dei gruppi antimicrobici sotto regolare sorveglianza (piperacillina±tazobactam, fluorochinoloni, ceftazidima, aminoglicosidi e carbapenemi). Per i carbapenemi i dati sono invece contrastanti, se da un lato si registrano importanti miglioramenti in Italia (da 23% a 15,8%) dall’altro non si possono ignorare i gravi ed allarmanti trend di crescita nei Paesi dell’est Europa.[3]

 

Enterobacteriacee

Varie specie di Enterobacter sono responsabili di numerose infezioni nosocomiali, soprattutto in pazienti immunocompromessi. Esistono diversi ceppi multiresistenti grazie alla capacità di produrre metallo-β- lattamasi e OXA-carbapenemasi. Rispetto agli altri batteri del gruppo ESKAPE, soltanto pochi antimicrobici sono interessati da apprezzabili livelli di resistenza, tra i quali di colistina e tigeciclina.

 

Il Piano Nazionale per il Contrasto dell’Antimicrobico Resistenza (PNCAR)

Alla luce dei preoccupanti dati sopracitati, il Gruppo di Lavoro Governo-Regioni ha elaborato nel 2017 il “Piano Nazionale per il Contrasto dell’Antimicrobico Resistenza” (PNCAR) che rappresenta lo strumento per tradurre la strategia nazionale nella pratica, fornendo un indirizzo coordinato e sostenibile per contrastare il fenomeno dell’AMR. Uno degli obiettivi più ambiziosi del PNCAR è quello di promuovere l’uso appropriato e consapevole degli antimicrobici con la conseguente riduzione delle resistenze associate non solo in ambito nazionale ma anche a livello regionale e locale. L’obiettivo del primo biennio era quello di armonizzare a livello nazionale le strategie per l’uso appropriato di antibiotici in ambito umano, integrandole con quelle di controllo delle infezioni correlate all’assistenza, tenendo conto delle indicazioni dell’ECDC e di altre linee guida nazionali/internazionali di riferimento.

 

Bibliografia

  1. Cassini A, Högberg LD, Plachouras D, Quattrocchi A, et al. Attributable deaths and disability-adjusted life- years caused by infections with antibiotic-resistant bacteria in the EU and the European Economic Area in 2015: a population-level modelling analysis. Lancet Infect Dis. 2019;19(1):56-66.
  2. European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial consumption in the EU/EEA, annual epidemiological report for 2018 [Internet]. 2019 [updated ;cited 2021 Aug 11]. Available from: https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/Antimicrobial-consumption-EU-EEA.pdf
  3. European Centre for Disease Prevention and Control. Surveillance of antimicrobial resistance in Europe, annual report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net) [Internet]. 2019 [updated ; cited 2021 Aug 11]. Available from: https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/surveillance-antimicrobial-resistance-Europe-2018.pdf
  4. Navidinia M. The clinical importance of emerging ESKAPE pathogens in nosocomial infections. Arch Adv Biosci. 2016;7(3):43-7.
  5. Piano Nazionale di Contrasto dell’Antimicrobico-Resistenza (PNCAR) 2017-2020 [Internet]. 2017 Nov 10 [updated 2017 Dic 12; cited 2021 Aug 11]. Available from: https://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pubblicazioni_2660_allegato.pdf