OFF-LABEL TECNICO IN UFA
L’allestimento centralizzato delle terapie oncologiche presso un’Unità Farmaci Antiblastici (UFA) necessita di dati documentati sulla stabilità chimico–fisica dei farmaci dopo ricostituzione (se liofilizzato) o diluzione con diversi diluenti, a diverse concentrazioni ed in particolari condizioni di conservazione.
I dati di stabilità post-ricostituzione e post-diluizione dei farmaci forniti dalle aziende produttrici sono spesso limitati ad un breve periodo di tempo per il rischio di contaminazione microbiologica indipendentemente dalla reale stabilità chimico-fisica delle molecole in soluzione. La definizione della stabilità, dopo violazione del contenitore primario, è definita in-use stability ed è stata trattata dall’EMA per quanto riguarda i controlli di qualità.(1)
Nella pratica clinica è necessario estendere la conservazione al fine di migliorare le prestazioni assistenziali e l’organizzazione del laboratorio, senza trascurare il notevole risparmio economico derivante dalla possibilità di utilizzare i residui per allestimenti successivi. La ricerca di fonti integrative diviene fondamentale al fine di colmare il gap tra i dati di stabilità disponibili nella scheda tecnica del prodotto e le esigenze pratiche. Questo aspetto della gestione del farmaco, in analogia a quanto avviene per gli usi clinici non previsti dalla scheda tecnica, può essere definito off-label tecnico.
La stabilità di un farmaco in soluzione è il tempo entro cui il farmaco, ricostituito e/o diluito, mantiene la sua integrità in termini di quantità definita come concentrazione, e in termini di identità chimica, intesa come assenza di prodotti di degradazione. Generalmente, viene indicata come t90% o “utility time”, che rappresenta il limite di tempo entro cui il 90% della sostanza resta intatto e disponibile per la somministrazione. Tuttavia, a seconda del farmaco, questo limite potrebbe portare a una perdita di efficacia accettabile o inaccettabile. Dalle “Linee Guida per gli studi di stabilità pratica dei farmaci antitumorali”, elaborate dalla conferenza di consenso europea tenutasi in Francia sotto la responsabilità della Società Francese dei Farmacisti Ospedalieri (SFPO),(2) emerge infatti che tale valore deve essere corretto a t95%, t85% o altro limite di stabilità, in relazione a diversi parametri tra cui l’indice terapeutico, la formazione di prodotti di degradazione, la variabilità di risposta individuale e la via di somministrazione.
Il t95%, deve essere impiegato per:
- farmaci che inducono una tossicità ematologica e neurologica (3-6)
- farmaci somministrati per via intratecale
- farmaci instabili
La stabilità rappresenta un parametro imprescindibile al fine di garantire la qualità, l’efficacia e la sicurezza dei farmaci allestiti e tale principio assume una rilevanza maggiore in relazione a farmaci chemioterapici antiblastici, in quanto rientrano nella classe dei farmaci “ad alto rischio o od alto livello di attenzione”, come descritto nella Raccomandazione Ministeriale n. 7, “Raccomandazione per la prevenzione della morte, coma o grave danno derivati da errori in terapia farmacologica”.(7)
Sottovalutare o trascurare le molteplici sfaccettature delle problematiche legate alla stabilità può comportare gravi rischi per il paziente, tra i quali la somministrazione di concentrazioni sub-ottimali, tossicità aggiuntiva legata alla presenza di prodotti di degradazione o favorire la formazione di microemboli legati alla presenza di particelle di precipitato.(8,9)
La ricostituzione/diluizione dei farmaci antiblastici viene effettuata in Unità di allestimento Centralizzate in Farmacia, in cui l’assicurazione della sterilità è garantita dalla stretta osservanza delle Norme di Buona Preparazione (NBP) e dall’implementazione di un efficiente sistema integrato di gestione – personale qualificato, procedure di pulizia e di disinfezione, monitoraggi microbiologici ambientali, test di convalida – che consentono di ridurre il rischio di contaminazione da agenti microbici, pirogeni o particelle conseguenti alla manipolazione; pertanto un aspetto fondamentale è rappresentato dalla la stabilità chimico-fisica del prodotto.
Le NBP della F.U. XI Ed. al capitolo 10 “Stabilità del preparato”, riportano che il farmacista, nell’assegnazione della data limite per la somministrazione delle terapie allestite e degli sfridi di lavorazione, deve consultare e valutare la documentazione e letteratura di carattere generale. In particolare, è tenuto a consultare, se disponibili, i dati di letteratura concernenti la singola e specifica preparazione in atto, valutando:
- i processi che possono indurre degradazione (fotosensibilità, variazioni di temperatura, concentrazione del farmaco in soluzione),
- le interazioni contenitore-preparazione inclusi eventuali fenomeni di adsorbimento,
- le interazioni con il solvente (per ricostituire/diluire),
- le condizioni di conservazione,
- la durata della terapia.
Un esempio pertinente riguarda la stabilità del bortezomib diluito che è stata dichiarata dal produttore essere inferiore a 24 ore. Ciononostante, sono stati pubblicati studi indipendenti sulla stabilità, dopo la commercializzazione del bortezomib, che hanno dimostrato una stabilità per almeno una settimana, consentendo quindi risparmi di costi molto importanti.(10-13)
In assenza di dati, i farmacisti ospedalieri hanno la responsabilità di eseguire ricerche sistematiche utilizzando banche dati:
- Stabilis (14)
Banca internazionale di dati relativi alla stabilità e alla compatibilità dei medicinali per uso iniettabile tradotta in 24 lingue, a cura dell’associazione no profit Infostab. La sezione “Links” rinvia a Linee guida, raccomandazioni ed altre banche dati di argomento similare.
- Micromedex
Sistema di informazione clinica sul farmaco contenente dati chimico-fisici, farmacologici, tossicologici provenienti dalla medicina basata sulle evidenze (EBM) creata per i professionisti del settore della salute (medici, infermieri, farmacisti ospedalieri ecc.)
- BC Cancer
Il Cancer Drug Manual® fornisce informazioni sui farmaci utilizzati in oncologia(15)
- Terap ®
Terap ® è uno strumento che consente al Servizio di Farmacia Ospedaliera e/o Territoriale la divulgazione immediata ed aggiornata del Prontuario Terapeutico Ospedaliero e/o Territoriale.(16)
Il reperimento delle informazioni bibliografiche necessarie per valutare se l’allestimento è, almeno sulla carta, stabile, può essere effettuato su fonti come l’Handbook on Injectable Drugs (Trissel).(17)
Il farmacista ospedaliero ha l’obbligo di consultare le aziende farmaceutiche e richiedere dati di stabilità aggiuntivi in caso di alterazione delle condizioni standard di conservazione. In questo caso le ditte forniscono le informazioni richieste e garantiscono l’utilizzo in sicurezza del farmaco.
Dunque, avere dei dati di stabilità prolungati, che non si limitano solamente alle 24 ore, risulta utile per fronteggiare diverse esigenze che caratterizzano la pratica clinica:
- Esigenze cliniche legate all’utilizzo di schemi terapeutici che prevedono infusioni prolungate nel tempo mediante sistemi di infusione elastomerici a rilascio prolungato e la somministrazione di miscele di più farmaci;
- Esigenze organizzative legate alla gestione del personale nel caso in cui l’allestimento venga anticipato per ottimizzare il carico di lavoro per lo staff infermieristico e ridurre i tempi di attesa del paziente e avviare progetti di dose-banding;(18)
- Esigenze economiche legate all’elevato costo dei farmaci antitumorali, che si ripercuote sullo spreco di scarti di farmaco, dovuto all’utilizzo in oncologia di dosaggi personalizzati, calcolati sulla base della superficie corporea, del peso o di parametri clinici, che non corrispondono al dosaggio standard delle confezioni commerciali;(19)
- Esigenze di sicurezza: legate alla necessità di ridurre il tempo di esposizione di tutto il personale agli agenti chemioterapici.
In considerazione della disomogeneità diffusa nell’interpretare i dati di letteratura, e conseguentemente nell’attribuire la stabilità alle preparazioni antitumorali infusionali, per superare il problema dell’off-label tecnico in UFA sarebbe opportuno ricorrere a dati di stabilità uniformi e condivisi a livello nazionale così da fornire ai centri di allestimento un supporto nella pratica clinica.
Bibliografia:
- https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/scientific-guidelines/quality/quality-stability
- Bardin C, Astier A, Vulto A, Sewell G, Vigneron J, Trittler R, et al. French Society of Oncology Pharmacy. Guidelines for the practical stability studies of anticancer drugs: a European consensus conference. Ann Pharm Fr. 2011 Jul;69(4):221-31
- Seddon BM, Cassoni AM, Galloway MJ, Rees JH, Whelan JS. Fatal radiation myelopathy after high-dose busulfan and melphalan chemotherapy and radiotherapy for Ewing’s sarcoma: a review of the literature and implications for practice. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2005 Aug;17(5):385-90.
- Karstens A, Krämer I. Chemical and physical stability of diluted busulfan infusion solutions. Eur J Hosp Pharm Sci 2007;13:40–7.
- Zhou XJ, Rahmani R. Preclinical and clinical pharmacology of vinca alkaloids. Drugs. 1992;44 Suppl 4:1-16; discussion 66-9.
- Chatelut E, Canal P, Bugat R. Pharmacocinétique et adaptation individuelle de posologie du carboplatine [Pharmacokinetics and individual dose adjustment of carboplatin]. Bull Cancer. 2000 Aug;87 Spec No:17-23.
- Raccomandazione n. 7, Marzo 2008 – Ministero della Salute: Raccomandazione per la prevenzione della morte, coma o grave danno derivati da errori in terapia farmacologica.
- Hill SE, Heldman LS, Goo ED, Whippo PE, Perkinson JC. Fatal microvascular pulmonary emboli from precipitation of a total nutrient admixture solution. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1996 Jan-Feb;20(1):81-7.
- Chemioterapici Antiblastici (C.T.A.): Problematiche relative a: Stabilità, Allestimento, Sicurezza.
- Bolognese A, Esposito A, Manfra M, Catalano L, Petruzziello F, Martorelli MC, et al. An NMR Study of the Bortezomib Degradation under Clinical Use Conditions. Adv Hematol. 2009;2009:704928
- André P, Cisternino S, Chiadmi F, Toledano A, Schlatter J, Fain O, Fontan JE. Stability of bortezomib 1-mg/mL solution in plastic syringe and glass vial. Ann Pharmacother. 2005 Sep;39(9):1462-6.
- Friess D, Nguyen HC, Lipp HP. HPLC-stabilitätuntersuchungen zu rekonstituierten Bortezomib-Lösungen. Krankenhauspharmazie 2005;26:206–10.
- Walker SE, Charbonneau LF, Law S. Stability of Bortezomib 2.5 mg/mL in Vials and Syringes Stored at 4°C and Room Temperature (23°C). Can J Hosp Pharm. 2014 Mar;67(2):102-7.
- https://www.stabilis.org/
- http://www.bccancer.bc.ca
- http://www.terap.it/contenuti.html
- Handbook on Injectable Drugs 20th Edition Editor(s): Lawrence A. Trissel, F.A.S.H.P Publisher: American Society of Health-System Pharmacists
- https://www.nice.org.uk/advice/ktt22
- Bach PB, Conti RM, Muller RJ, Schnorr GC, Saltz LB. Overspending driven by oversized single dose vials of cancer drugs. BMJ. 2016 Feb 29;352:i788.